principio attivo

rosuvastatina

classe

classe A

produttore

S.F. Group

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l?ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest?ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare, come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

posologia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolemica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. ROSASTIN può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedi sotto). Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane. Alla luce dell?aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse, il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio. Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno

Popolazione pediatrica

L'uso pediatrico deve essere seguito esclusivamente da uno specialista. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni di età (stadio di Tanner < II - V) - Nei bambini e negli adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno. - Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l?intervallo di dose abituale è compreso fra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l?efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. - Nei bambini di età compresa tra i 10 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l?intervallo di dose abituale è compreso fra 5 e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l?efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. L?aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipocolesterolemica standard per ridurre i livelli di colesterolo prima di iniziare il trattamento con Rosuvastatina; tale dieta deve essere proseguita durante l?assunzione di Rosuvastatina. L?esperienza nei bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote è limitata ad un piccolo numero di bambini di età compresa tra gli 8 e i 17 anni. Le compresse da 40 mg non sono adatte per l?uso in pazienti pediatrici. Bambini di età inferiore a 6 anni La sicurezza e l?efficacia dell?uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto ROSASTIN non è raccomandata per l?uso nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Anziani

Nei pazienti con età superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell?età.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno renale lieve o moderato. Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con danno renale moderato. L?uso di ROSASTIN in pazienti con danno renale grave è controindicato a tutte le dosi

Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica

In soggetti con punteggio Child-Pugh ? 7 non è stata osservata un?aumentata esposizione sistemica alla Rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9. In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. ROSASTIN è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva.

Etnia

Un?aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici. In questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti asiatici.

Polimorfismi genetici

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell?esposizione alla Rosuvastatina. Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di ROSASTIN.

Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti.

Terapia concomitante

La Rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è maggiore quando ROSASTIN viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di Rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con ROSASTIN. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ROSASTIN è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di ROSASTIN devono essere considerati con attenzione.

Effetti a carico del rene

In pazienti trattati con alte dosi di Rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo. Nella fase post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con Rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l?uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica e si raccomanda cautela nell?uso di questa associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing, la frequenza di rabdomiolisi associata a Rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l?interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSASTIN deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - danno renale; - ipotiroidismo; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; - abuso di alcool; - età > 70 anni; - casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici; - uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ? 5xULN). La ripresa della terapia con ROSASTIN o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la Rosuvastatina. L?IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l?interruzione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di Rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell?acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell?incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ROSASTIN e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l?uso combinato di Rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L?uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato. ROSASTIN non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

effetti a carico del Fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSASTIN deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall?inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell?aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSASTIN.

Etnie

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell?esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici

Inibitori delle proteasi

È stato osservato un aumento dell?esposizione sistemica alla Rosuvastatina nei soggetti trattati con Rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l?uso di ROSASTIN nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Rosuvastatina quando si inizia la terapia con ROSASTIN o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L?uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROSASTIN non sia adeguata

Acido Fusidico

Rosuvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall?interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui la terapia sistemica con acido fusidico è considerata indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico qualora riscontrasse sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l?ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Rosuvastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

Popolazione pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell?indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale secondo gli stadi di Tanner nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni trattata con Rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull?indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti trattati con Rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell?attività fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti

Inibitori delle proteine di trasporto

Rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di ROSASTIN con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia.

Ciclosporina

Durante il trattamento concomitante con Rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di Rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). ROSASTIN è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di Rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi

Sebbene non sia noto l?esatto meccanismo dell?interazione, l?uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l?esposizione a Rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di Rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell?AUC e della Cmax di Rosuvastatina allo steady-state. L?uso concomitante di ROSASTIN e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un?attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di ROSASTIN sulla base dell?aumento previsto dell?esposizione alla Rosuvastatina

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti

L?uso concomitante di Rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di Rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L?uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato. Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe

L?uso concomitante di Rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1.2 volte dell?AUC di Rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un?interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa

antiacidi

La somministrazione contemporanea di Rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di Rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L?uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell?AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall?aumento della motilità intestinale provocata dall?eritromicina.

Acido Fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente ROSASTIN con altri medicinali noti per aumentare l?esposizione alla rosuvastatina, le dosi di ROSASTIN devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di ROSASTIN da 5 mg se il previsto aumento dell?esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di ROSASTIN deve essere adeguata in modo che l?esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di ROSASTIN assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di ROSASTIN con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di ROSASTIN con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3.1 volte).

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull?esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati